A sua fundação deveu-se ao cardeal infante D. Henrique e as obras de construção foram iniciadas em 1551 e a inauguração solene verificou-se em 1 de Novembro de 1559. Desta época destaca-se o claustro, o refeitório e o lavabo. Sofreu aditamentos nos séculos XVII e XVIII: a Sala dos Actos Solenes com fachada barroca, as Salas de Aulas com as cátedras de madeiras exóticas de angelim e os silhares de azulejos historiados de 1744-49, e a antiga Livraria com o teto pintado a fresco (séc. XVIII).
O ensino era da responsabilidade dos jesuítas, pelo que, após a sua expulsão em 1759, a Universidade foi encerrada. Nela lecionaram grandes figuras da cultura da época, como Luís de Molina, Sebastião Barradas e Luís António Verney.
A atual Universidade surgiu em 1979.
Igreja do Espírito Santo
Foi construída no século XVI, é de estilo maneirista, de planta tipicamente jesuítica. A frontaria é constituída por pórtico de sete arcadas redondas e nas traseiras existem as típicas torres anãs, invisíveis da fachada principal.
Tem uma só nave, em planta de cruz latina, com capelas enriquecidas com talha dourada. A sacristia tem a abóbada revestida de pinturas a fresco, contendo cenas iconográficas relacionadas com a história da Companhia de Jesus (Séc. XVI).